Mecanismos moleculares que median las acciones biológicas de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides en la homeostasis cutánea

Los glucocorticoides (GCs) son importantes en la regulación de la homeostasis de la piel y son ampliamente usados como agentes terapéuticos frente a enfermedades cutáneas inflamatorias. Sin embargo, los tratamientos prolongados con GCs causan distintos efectos adversos que limitan su uso. Los GCs se unen y activan el receptor de GCs (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). Ambos son receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando y reconocen las mismas secuencias reguladoras (Glucocorticoid Response Elements, GREs) en sus genes diana. Mientras que la función de GR en piel ha sido ampliamente estudiada, el papel de MR en este tejido necesita estudios adicionales. En este trabajo hemos analizado el patrón de expresión de MR en piel de ratón así como las consecuencias de su inactivación total (ratones MR-/-) o específica de epidermis (MREKO). MR presenta un pico de expresión a día embrionario (E)16.5, que disminuye siendo prácticamente indetectable en la edad adulta, sugiriendo un papel de MR en este estadio embrionario. Acorde con estos datos, los ratones MR-/- presentaron defectos menores en piel a día E17.5 (mayor proliferación y diferenciación de queratinocitos) que se resolvieron con la edad. La muerte temprana de los ratones MR-/- impidió estudiar el fenotipo en piel adulta. Los ratones MREKO eran viables y fértiles y presentaban un fenotipo cutáneo leve en la edad adulta con alteraciones en proliferación y diferenciación epidérmicas. A partir de la epidermis de ratones MREKO se generaron líneas de queratinocitos inmortalizados con alteraciones similares a las descritas in vivo que permitieron realizar estudios in vitro. Para evaluar el papel de MR en patología, realizamos tratamientos tópicos a los ratones MREKO con agentes que inducen daño epitelial (SDS) o inflamación aguda (PMA) y observamos una respuesta más exagerada que los ratones control con aumento de la actividad STAT3 (SDS) y una mayor activación de NF-κB en queratinocitos (PMA). Además, evaluamos el proceso de cicatrización cutánea en los ratones MREKO que presentaron una disminución en la deposición de colágeno dérmico y defectos en la migración de queratinocitos. El tratamiento continuado con GCs junto con la inactivación de MR presentó una mejoría parcial frente a los controles en cuanto a atrofia epidérmica, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para asegurar que se preservan los efectos beneficiosos de los GCs. Los estudios en queratinocitos en cultivo revelaron que MR participa en la respuesta transcripcional a los GCs junto con GR formando heterodímeros que translocan al núcleo en presencia de Dex. Además, demostramos que MR modificaba el reclutamiento de GR a las secuencias reguladoras del gen Gilz en respuesta a Dex. En conjunto, nuestros resultados apoyan distintas funciones de MR en la fisiopatología de queratinocitos epidérmicos que deben tenerse en cuenta en el diseño de terapias basadas en GCs

Mecanismos moleculares que median las acciones biológicas de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides en la homeostasis cutánea

Tesis doctoral, 198 páginas, figuras y tablasLos glucocorticoides (GCs) son importantes en la regulación de la homeostasis de la piel y son ampliamente usados como agentes terapéuticos frente a enfermedades cutáneas inflamatorias. Sin embargo, los tratamientos prolongados con GCs causan distintos efectos adversos que limitan su uso. Los GCs se unen y activan el receptor de GCs (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). Ambos son receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando y reconocen las mismas secuencias reguladoras (Glucocorticoid Response Elements, GREs) en sus genes diana. Mientras que la función de GR en piel ha sido ampliamente estudiada, el papel de MR en este tejido necesita estudios adicionales. En este trabajo hemos analizado el patrón de expresión de MR en piel de ratón así como las consecuencias de su inactivación total (ratones MR-/-) o específica de epidermis (MREKO). MR presenta un pico de expresión a día embrionario (E)16.5, que disminuye siendo prácticamente indetectable en la edad adulta, sugiriendo un papel de MR en este estadio embrionario. Acorde con estos datos, los ratones MR-/- presentaron defectos menores en piel a día E17.5 (mayor proliferación y diferenciación de queratinocitos) que se resolvieron con la edad. La muerte temprana de los ratones MR-/- impidió estudiar el fenotipo en piel adulta. Los ratones MREKO eran viables y fértiles y presentaban un fenotipo cutáneo leve en la edad adulta con alteraciones en proliferación y diferenciación epidérmicas. A partir de la epidermis de ratones MREKO se generaron líneas de queratinocitos inmortalizados con alteraciones similares a las descritas in vivo que permitieron realizar estudios in vitro. Para evaluar el papel de MR en patología, realizamos tratamientos tópicos a los ratones MREKO con agentes que inducen daño epitelial (SDS) o inflamación aguda (PMA) y observamos una respuesta más exagerada que los ratones control con aumento de la actividad STAT3 (SDS) y una mayor activación de NF-κB en queratinocitos (PMA). Además, evaluamos el proceso de cicatrización cutánea en los ratones MREKO que presentaron una disminución en la deposición de colágeno dérmico y defectos en la migración de queratinocitos. El tratamiento continuado con GCs junto con la inactivación de MR presentó una mejoría parcial frente a los controles en cuanto a atrofia epidérmica, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para asegurar que se preservan los efectos beneficiosos de los GCs. Los estudios en queratinocitos en cultivo revelaron que MR participa en la respuesta transcripcional a los GCs junto con GR formando heterodímeros que translocan al núcleo en presencia de Dex. Además, demostramos que MR modificaba el reclutamiento de GR a las secuencias reguladoras del gen Gilz en respuesta a Dex. En conjunto, nuestros resultados apoyan distintas funciones de MR en la fisiopatología de queratinocitos epidérmicos que deben tenerse en cuenta en el diseño de terapias basadas en GCs.SAF2011-28115 SAF2014-59474-R ADMIRE COST BM1301 Julia Boix Tarín ha disfrutado de una beca predoctoral FPI (BES-2012-0578) otorgada por el Ministerio de Economía y Competititvidad, asociada al proyecto SAF2011-28115.Peer reviewe

Mecanismos moleculares que median las acciones biológicas de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides en la homeostasis cutánea

Los glucocorticoides (GCs) son importantes en la regulación de la homeostasis de la piel y son ampliamente usados como agentes terapéuticos frente a enfermedades cutáneas inflamatorias. Sin embargo, los tratamientos prolongados con GCs causan distintos efectos adversos que limitan su uso. Los GCs se unen y activan el receptor de GCs (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). Ambos son receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando y reconocen las mismas secuencias reguladoras (Glucocorticoid Response Elements, GREs) en sus genes diana. Mientras que la función de GR en piel ha sido ampliamente estudiada, el papel de MR en este tejido necesita estudios adicionales. En este trabajo hemos analizado el patrón de expresión de MR en piel de ratón así como las consecuencias de su inactivación total (ratones MR-/-) o específica de epidermis (MREKO). MR presenta un pico de expresión a día embrionario (E)16.5, que disminuye siendo prácticamente indetectable en la edad adulta, sugiriendo un papel de MR en este estadio embrionario. Acorde con estos datos, los ratones MR-/- presentaron defectos menores en piel a día E17.5 (mayor proliferación y diferenciación de queratinocitos) que se resolvieron con la edad. La muerte temprana de los ratones MR-/- impidió estudiar el fenotipo en piel adulta. Los ratones MREKO eran viables y fértiles y presentaban un fenotipo cutáneo leve en la edad adulta con alteraciones en proliferación y diferenciación epidérmicas. A partir de la epidermis de ratones MREKO se generaron líneas de queratinocitos inmortalizados con alteraciones similares a las descritas in vivo que permitieron realizar estudios in vitro. Para evaluar el papel de MR en patología, realizamos tratamientos tópicos a los ratones MREKO con agentes que inducen daño epitelial (SDS) o inflamación aguda (PMA) y observamos una respuesta más exagerada que los ratones control con aumento de la actividad STAT3 (SDS) y una mayor activación de NF-κB en queratinocitos (PMA). Además, evaluamos el proceso de cicatrización cutánea en los ratones MREKO que presentaron una disminución en la deposición de colágeno dérmico y defectos en la migración de queratinocitos. El tratamiento continuado con GCs junto con la inactivación de MR presentó una mejoría parcial frente a los controles en cuanto a atrofia epidérmica, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para asegurar que se preservan los efectos beneficiosos de los GCs. Los estudios en queratinocitos en cultivo revelaron que MR participa en la respuesta transcripcional a los GCs junto con GR formando heterodímeros que translocan al núcleo en presencia de Dex. Además, demostramos que MR modificaba el reclutamiento de GR a las secuencias reguladoras del gen Gilz en respuesta a Dex. En conjunto, nuestros resultados apoyan distintas funciones de MR en la fisiopatología de queratinocitos epidérmicos que deben tenerse en cuenta en el diseño de terapias basadas en GCs

Epidermal mineralocorticoid receptor plays beneficial and adverse effects in skin and mediates glucocorticoid responses

10 páginas, 6 figuras. Contiene material suplementarioGlucocorticoids (GCs) regulate skin homeostasis and combat cutaneous inflammatory diseases; however, adverse effects of chronic GC treatments limit their therapeutic use. GCs bind and activate the GC receptor and the mineralocorticoid receptor (MR), transcription factors that recognize identical hormone responsive elements. Whether epidermal MR mediates beneficial or deleterious GC effects is of great interest for improving GC-based skin therapies. MR epidermal knockout mice exhibited increased keratinocyte proliferation and differentiation and showed resistance to GC-induced epidermal thinning. However, crucially, loss of epidermal MR rendered mice more sensitive to inflammatory stimuli and skin damage. MR epidermal knockout mice showed increased susceptibility to phorbol 12-myristate 13-acetate-induced inflammation with higher cytokine induction. Likewise, cultured MR epidermal knockout keratinocytes had increased phorbol 12-myristate 13-acetate-induced NF-κB activation, highlighting an anti-inflammatory function for MR. GC-induced transcription was reduced in MR epidermal knockout keratinocytes, at least partially due to decreased recruitment of GC receptor to hormone responsive element-containing sequences. Our results support a role for epidermal MR in adult skin homeostasis and demonstrate nonredundant roles for MR and GC receptor in mediating GC actions.This work was supported by grant SAF2011-28115 and SAF2014-59474-R (MINECO, Spanish Government). JB and EC are recipients of FPI (BES-2012-0578) and FPU (AP201-06094) fellowships of MINECO, respectively. We thank COST ADMIRE BM- 1301 and NURCAMEIN (SAF2015-71878-REDT) for support for dissemination.Peer reviewe

The mineralocorticoid receptor plays a transient role in mouse skin development

3 páginas, 2 figuras. Contiene material suplemenarioGlucocorticoid (GC) hormones can bind two structurally and functionally related steroid receptors: the GC Receptor (GR or Nr3c1) and the mineralocorticoid receptor (MR or Nr3c2), which recognize the same DNA response elements and act as ligand-dependent transcription factors. While the crucial role of GR for skin homeostasis has been widely characterized, the exact role of MR in this tissue deserves further study. We assessed NR3C2 expression in developing and adult WT mouse skin and found a transient peak at embryonic day (E)16.5, which along with low levels of HSD11B2, the enzyme inactivating GCs, supports a role for GC-MR complexes in epidermal maturation. Consistent with this observation, MR-/- embryonic skin showed alterations in early epidermal differentiation that resolved postnatally. The lack of a more severe skin phenotype of MR-/- mice suggests functional compensation by GR in this tissue in the perinatal period.This work was supported by JSPS KAKENHI grant numbers 25870545 and 15K09772. Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación. Grant Numbers: SAF2011-28115, SAF2014-59474-RPeer Reviewe

Puentes hacia la inclusión universitaria : Un análisis a partir de la experiencia en el Curso de Ingreso a las carreras de Sociología de la FaHCE-UNLP (2012-2014)

Fil: Aréchaga, Ana Julia. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación; Argentina.Fil: Beliera, Anabel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.Fil: Boix, Ornela. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.Fil: Corsiglia Mura, Lucía. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.Fil: Cueto Rúa, Santiago. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.Fil: Di Piero, María Emilia. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.Fil: Galar, Santiago. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.Fil: Gubilei, Eliana. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina

MEN1-associated primary hyperparathyroidism in the Spanish Registry: Clinical characterictics and surgical outcomes

Primary hyperparathyroidism is the most frequent manifestation of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome. Bone and renal complications are common. Surgery is the treatment of choice, but the best timing for surgery is controversial and predictors of persistence and recurrence are not well known. Our study describes the clinical characteristics and the surgical outcomes, after surgery and in the long term, of the patients with MEN1 and primary hyperparathyroidism included in the Spanish Registry of Multiple Endocrine Neoplasia, Pheochromocytomas and Paragangliomas (REGMEN). Eighty-nine patients (49 men and 40 women, 34.2 ± 13 years old) were included. Sixtyfour out of the 89 underwent surgery: a total parathyroidectomy was done in 13 patients, a subtotal parathyroidectomy in 34 and a less than subtotal parathyroidectomy in 15. Remission rates were higher after a total or a subtotal parathyroidectomy than after a less than subtotal (3/4 and 20/22 vs 7/12, P < 0.05), without significant differences in permanent hypoparathyroidism (1/5, 9/23 and 0/11, N.S.). After a median follow-up of 111 months, 20 of the 41 operated patients with long-term follow-up had persistent or recurrent hyperparathyroidism. We did not find differences in disease-free survival rates between different techniques, patients with or without permanent hypopar athyroidism and patients with different mutated exons, but a second surgery was more freq uent after a less than subtotal parathyroidectomyThe Spanish Registry of Multiple Endocrine Neoplasia, Pheochromocytmas and Paragangliomas is supported by IPSEN Pharmaceutical

MEN1-associated primary hyperparathyroidism in the Spanish Registry: clinical characterictics and surgical outcomes

Primary hyperparathyroidism is the most frequent manifestation of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome. Bone and renal complications are common. Surgery is the treatment of choice, but the best timing for surgery is controversial and predictors of persistence and recurrence are not well known. Our study describes the clinical characteristics and the surgical outcomes, after surgery and in the long term, of the patients with MEN1 and primary hyperparathyroidism included in the Spanish Registry of Multiple Endocrine Neoplasia, Pheochromocytomas and Paragangliomas (REGMEN). Eighty-nine patients (49 men and 40 women, 34.2 ± 13 years old) were included. Sixty-four out of the 89 underwent surgery: a total parathyroidectomy was done in 13 patients, a subtotal parathyroidectomy in 34 and a less than subtotal parathyroidectomy in 15. Remission rates were higher after a total or a subtotal parathyroidectomy than after a less than subtotal (3/4 and 20/22 vs 7/12, P < 0.05), without significant differences in permanent hypoparathyroidism (1/5, 9/23 and 0/11, N.S.). After a median follow-up of 111 months, 20 of the 41 operated patients with long-term follow-up had persistent or recurrent hyperparathyroidism. We did not find differences in disease-free survival rates between different techniques, patients with or without permanent hypoparathyroidism and patients with different mutated exons, but a second surgery was more frequent after a less than subtotal parathyroidectom

A gene expression assay based on chronic lymphocytic leukemia activation in the microenvironment to predict progression

Several gene expression profiles with a strong correlation with patient outcome have been previously described in chronic lymphocytic leukemia (CLL), although their applicability in clinical practice as biomarkers has been particularly limited. Here we describe the training and validation of a gene expression signature for predicting early progression of patients with CLL based on the analysis of 200 genes related to microenvironment signaling on the NanoString platform. In the training cohort (n=154), the CLL15 assay containing a 15-gene signature was associated with time to first treatment (TtFT) (HR: 2.83, 95%CI 2.17-3.68; p<0.001). The prognostic value of the CLL15 score (HR 1.71, [95%CI 1.15-2.52]; p=0.007) was further confirmed in an external independent validation cohort (n=112). Of note, the CLL15 score improved the prognostic capacity over the IGHV mutational status and the International Prognostic Score for asymptomatic early-stage (IPS-E) CLL. In multivariate analysis, the CLL15 score (HR: 1.83, 95%CI 1.32-2.56; p<0.001) and the IPS-E CLL (HR: 2.23, 95%CI 1.59-3.12; p<0.001) were independently associated with TtFT. The newly developed and validated CLL15 assay successfully translates previous gene signatures, such as the microenvironment signaling, into a new gene expression-based assay with prognostic implications in CLL

Puentes hacia la inclusión universitaria : Un análisis a partir de la experiencia en el Curso de Ingreso a las carreras de Sociología de la FaHCE-UNLP (2012-2014)

En este trabajo nos proponemos presentar y analizar nuestra experiencia como equipo docente en el Curso de Ingreso a las carreras de Profesorado y Licenciatura en Sociología de la Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación (FaHCE) de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) en los años 2012, 2013 y 2014. Nuestra ponencia pretende ser un aporte al debate en torno a las estrategias de inclusión universitaria, entendiendo al Curso de Ingreso como un nexo entre la escuela secundaria y la universidad, y no como una instancia de selección. Realizaremos este análisis a partir de una estrategia metodológica primordialmente cualitativa aunque se utilizan datos cuantitativos de manera complementaria: partimos de una mirada reflexiva sobre nuestra propia práctica docente y analizamos diferentes materiales que hemos construido a lo largo de estos años (documentos institucionales, informes finales del equipo docente y encuestas realizadas a los estudiantes). (Párrafo extraído del texto a modo de resumen)Mesa 40/ Homo Academicus. Desafíos actuales de la UniversidadFacultad de Humanidades y Ciencias de la Educació